Acumularile intracelulare

Acumularile intracelulare

1.Acumularile lipidice pot fi in exces sau in deficit. Acumularile lipidice pot fi ale trigliceridelor, ale colesterolului sau ale lipidelor complexe (dislipidoze). Acumularile trigliceridelor in exces sunt fie degenerescenta grasa propriu-zisa in organele parenchimatoase (steatoze), fie acumularile de trigliceride in tesutul conjunctiv adipos, in mod generalizat (obezitate) sau in mod localizat (lipomatoze).

1.1. Steatozele pot fi hepatice (grup foarte important) si extrahepatice (renale sau miocardice).

a) Steatoza hepatica este o acumulare de trigliceride cu cresterea absoluta intracelular si aparitia de vacuole clare (grasimi) care in timp si in cantitate excesiva duc la ciroza. Etiologia este sistematizata dupa localizarea predominanta a celulelor distrofice:

(peri) centrolobular: in anorexie, anemie, dupa agresiunea de factori toxici (etanol, benzen, beriliu, CC14, DM, cloroform, corticoterapie fosfor, metan, ciuperci otravitoare, H.v.a.);

periportal: carente de proteine (globale in D.Z. sau partiale, de metionina);

mediolobulara: staza hepatica cronica - vezi capitolul 1 ("Tulburari circulatorii").

Patogeneza:

Aport excesiv de acizi grasi liberi (A.G.L.) in ficat (mari obezi: inanitie; terapie corticosteroida).

Pe fondul cresterii sintezei si a reducerii oxidarii de A.G.L. (alcoolism cronic, D.Z. - lipsa glucidelor impiedica arderea lipidelor; agresiuni toxice).

Creste esterificarea AGL in trigliceride datorita cresterii de alfa-glicero-fosfat (otravire cu etanol).

Scade sinteza de apoproteine (otravire cu Cl₄, Ph sau in malnutritia protein-calorica).

Scade secretia de apoprotine din ficat (etanol, carente proteice globale - "sindrom Kwashiokor", acid orotic).

Macroscopic, ficatul creste in volum si greutate (3 - 5 kg) are margini rotunjite, este moale. La sectiune culoarea este omogen galbuie pe lama cutitului ramanand picaturi de grasime, iar la jetul de apa parenchimul dilacereaza. Examenul microscopic evidentiaza lipidele doar prin congelarea prelevatelor si colorarea cu Scharlach (rosu); Sudan III (portocaliu); acid osmic (negru) albastru de Neel (albastrui). Tehnica obisnuita cu includerea prelevatelor in parafina si colorarea HE evidentiaza hepatocite marite de volum prin vacuole clare (grasimile au fost dizolvate) care imping nucleii la periferie sau il distrug, cu aparitia de chiste grasoase (hepatocite degradate, confluente), surse de emboli grasosi.

b. Steatoza renala apare cu aceeasi etiologie si concomitent cu steatoza hepatica. Macroscopic, rinichii sunt mai mari, decapsularea este usoara, corticala este mai groasa, galbuie si foarte friabila. Microscopic, sunt prezente picaturi de lipide in TCP, TCD, tubi colectori si rar in capsula Bowman si capilarele glomerulare.

c. Steatoza miocardica, in functie de gradul hipoxiei poate fi izolata (anemii severe: cordul tigrat - pete galben violacee sub endocardul parietal) sau difuza (infectii severe, ca difteria, stari toxico-septice grave, stari toxice). Macroscopic, miocardul este moale, galben difuz datorita insuficientei de carnitina.

1.2. Patologia tesutului adipos

a. Excesul general de trigliceride in tesutul conjunctiv se numeste obezitate. Cauza majora o reprezinta supraalimentatia. Exista si factori endocrini dar sunt mai putin angajati (excesul de estrogeni ovarieni sau corticosuprarenalieni in general). La barbati se citeaza sindromul adiposo-genital Babinski-Fröhlich (din cauza secretiei scazute de granadotropi diencefalici copii de sex masculin prezinta obezitate, hipogonadism, inteligenta medie).

b. Adipozitatea localizata (lipomatoza) poate sa fie de tip special sau depuneri de grasime localizata propriu-zis. Pentru lipomatozele speciale se citeaza:

sindromul Cushing (fata in luna plina, membre subtiri cu depunere de trigliceride toraco-abdominal);

gatul Madelung (depozite lipidice nodulare, tumor-like retrocervicale);

lipomatoza interscapulara tip bizon;

lipomatoza predominant abdominala tip Falstaff;

lipomatoza predominant pelvina tip Rubens;

lipomatoza predominant gluteala (steatopigie);

boala Dercum (depozite pseudotumorale, lipidice la nivelul membrelor superioare, pe torace de-a lungul traiectelor nervoase care devin dureroase; de obicei recidiveaza dupa interventii chirurgicale de extirpare).

1.3. Lipomatozele propriu-zise prezinta incarcare cu grasimi la nivelul subepicardului in etilismul cronic (cordul bautorilor de bere). Lipomatoza pancreatica nu duce la diabet ci la sclero-lipomatoza cu afectare functionala exocrina. Lipomatozele pot fi fiziologice, de varsta la nivelul timusului (postpubertate) si in maduva osoasa (maduva grasa ce apare in locul maduvei hematogene cu inaintarea in varsta).

De precizat ca aceste acumulari nu altereaza structura celulelor adipoase si ca ele pot dispare odata cu disparitia obezitatii generale sau a cauzelor care au produs lipomatoza.

1.4. Granuloamele lipofagice apar in focarele de supuratie cronica: renal, in nefropatii interstitiale, in interventii cosmetice (prezenta de parafina solidificata la temperatura corpului in scop estetic poate produce necroza si apoi reactie macrofagica); lipidele instalate in arborele respirator post inhalatii de oleu gomenolat; substante grase in trompe postsalpingografii pentru sterilitate), etc. In toate aceste exemple apare un lipogranulom: incarcarea cu lipide in focarul respectiv a unor elemente chiar din structura organului, uneori granulocite sau macrofage (lipospongiocite) in cadrul unei reactii granulomatoase de corp strain.

Atrofia tesutului gras.

a) Globala (inanitie). Casexia se caracterizeaza prin scaderea initiala a tesutului adipos, apoi scad rezervele glucidice si in final rezervele proteice, inlocuindu-se lipidele din tesutul conjunctiv cu un lichid sarac in proteine, asemanator ca aspect cu tesutul adipos fetal (fetalizarea tesutului gras) si apoi prin cresterea lichidului interstitial, prezenta de atrofie seroasa interstitiala. Etapa finala se caracterizeaza prin atrofia organelor cu depunerea de pigment lipofuscinic (atrofia bruna) specifica senescentilor dar putand sa apara la toate varstele in cadrul bolilor consumative, a anorexiei nervoase, etc. (vezi si 2.1.1.7.).

b) Atrofia localizata a tesutului adipos poate fi exemplificata la bolnavii insulinodependenti in locul de injectare al insulinei.

O alta cauza de scadere a grasimilor neutre o reprezinta sindromul de malabsorbtie limitat la lipide: lipsa bilei prin obstructia cailor biliare, lipsa lipazei pancreatice in fibroza chistica de pancreas si in pancreatitele cronice, leziuni ale vilozitatilor intestinale fie de tipul bolii celiace la copii (sprue tropical - corespondentul bolii celiace din zona temperata) sau maladia Whipple (lipodistrofia intestinala).

1.6. Patologia grasimilor complexe (sau dislipidoze, sau steatoze sistematizate, sau tezaurismoze lipidice) sunt boli lizozomiale prin acumularea de lipoizi in cadrul unor boli genetice, prin carente enzimatice.

a) Boala Niemann-Pick este o boala autozomal recesiva cu deficiente de clivare a sfingomielinei prin absenta sfingomielinazei si acumularea de sfingomielina si colesterol in celulele sistemului macrofagic in majoritatea tesuturilor si organelor.

Sunt descrise 5 fenotipuri clinice, cele mai frecvente fiind:

Tipul A: reprezinta 75 - 80% dintre toate cazurile. Este o forma severa, infantila, cu atingerea neurologica extensiva si acumularea viscerala marcata de sfingomielina urmata de decesul copiilor in primi trei ani de viata.

Tipul B: bolnavii au organomegalie fara atingerea SNC.

Tipul C: este asemanator tipului A, dar boala apare dupa varsta de 10 ani (desi fenotipul este acelasi, genele sunt separate).

Clinic: abdomenul este protuberant prin hepatospenomegalie si apar mici xantoame cutanate difuz. Starea generala este proasta: temperatura, voma, limfadenopatie generalizata, leziuni psihomotorii progresive cu retard mintal.

Macroscopic organele sunt palide, crescute in dimensiuni (splina creste foarte mult, de peste 10 ori) dar hepatomegalia nu este atat de impresionanta. Creierul, in general, scade in greutate si paradoxal devine mai ferm. Diagnosticul pozitiv este sustinut de hepatosplenomegalie, retard mintal si celula spumoasa Niemann-Pick prelevata prin biopsie de maduva osoasa sau hepatica.

Celula Niemann-Pick are dimensiuni de 90 - 100 mm, cu citoplasma fin vacuolata. Vacuolele sunt relativ uniforme in talie (lizozomi incarcati cu sfingomielina si colesterol) dand un aspect spumos, citoplasmatic. Coloratiile speciale pentru lipide sunt pozitive.

Aceasta maladie poate fi depistata si antenatal prin preluarea de lichid aminiotic si culturi de fibroblasti.

b) Boala Tay-Sachs sau idiotia amaurotica este o tezaurismoza gangliozidica pe seama acumularii de gangliozide in neuroni, in celulele gliale din SNC si in retina, prin lipsa unei beta-galactozidaze.

Clinic, cea mai frecventa este forma infantila (apare in primele 3 - 4 luni de viata cu dementa si scaderea vederii (amauroza prin prezenta de pete rosii hemoragice in reteaua vasculara retiniana). Se instaleaza hiperacuzia cu teama la zgomote, paralizie initial flasca apoi spastica; in final este prezenta rigiditatea prin decerebrare. Supravietuirea este de 3 - 4 ani de zile.

Examenul microscopic evidentiaza depunerea de glicozide PAS pozitive in neuroni cu pierderea substantei tigroide, degenerescenta si necroza celulei nervoase si proliferarea gliala.

c) Maladia Gaucher este o boala autozomal recesiva cu un deficit de glucocerebrozidaza cu acumularea de glucocerebrozide (obtinute prin catabolismul glicolipidelor din membranele batrane ale leucocitelor, hematiilor sau din gangliozidele SN) in sistemul macrofagic si in SNC.

Exista 3 subtipuri clinice:

Gaucher tip I - forma noncerebrala (80% din cazuri) dominata de depozite hepatice, splenice si scheletice la adult; longevitatea este foarte scurta;

Gaucher tip II - forma infantila acuta, cerebrala, dominanta, cu hepatosplenomegalie si leziuni progresive ale SNC, urmate de deces.

Gaucher tip III sau tipul intermediar; apare la tineri cu atingere sistemica asemanatoare tipului I; urmeaza atingerea SNC si decesul in a III-a decada de varsta.

Clinic, se constata hepatospenomegalie (splina pana la 10 kg), dureri scheletice, anemie, leucopenie, trombocitopenie progresiva, leziuni ale functiilor motorii. Cand este lezat si SNC apar convulsii si deteriorare mentala progresiva.

Macroscopic, splina de aproximativ 10 kg este palida, cu o suprafata pestrita pe seama celulelor Gaucher. Maduva osoasa prezinta mase tumorale cenusii, mari, moi, cu eroziuni osoase, deformari ale scheletului, fracturi. Adenopatia este generalizata, de dimensiuni moderate. Microscopic, celula Gaucher are 100 mm, cu citoplasma continand vacuole de tip fibrilar in forma de "hartie creponata" sau "matase plisata", PAS pozitive cu unu sau mai multi nuclei, intunecati, excentrici. Microscopia electronica evidentiaza lizozomii destinsi. La nivelul SNC, celulele Ghaucher apar in spatiul Vischow-Robin si arteriolele sunt inconjurate de celule adventiceale tumefiate.

2. Acumularile·colesterolice

a) Depunerile de colesterol si esteri ai colesterolului apar in distrugerile celulare (postinflamator sau postnecrotic) si in bolile sistemice ale metabolismului colesterolului:

hipercolesterolemia primara familiala;

ateroscleroza (placile de aterom: se constituie in celulele musculare netede modificate, subintimale, protejate de reactie fibroblastica; vezi Capitolul 7 -- "Patologie vasculara")

in nefropatie, hipotiroidie, diabet zaharat, colesteroloza, calculi colesterinici (vezi boala litiazica)

in formatiuni tumorale (xantoame, fibroxantoame).

Microscopic sunt prezente celule multinucleate in jurul depozitelor de colesterol cu aspect in "cruce de Malta".

b) Boli genetice: boala Volman. Clinic, inca din prima saptamana de viata apar varsaturi, diaree, steatoree, hepatospenomegalie si calcificari in suprarenale cu deces in primele 6 luni de viata. Microscopic, majoritatea celulelor sunt incarcate de colesterol (inclusiv PMN, PME, limfocite) pe seama carentei de acid-esteraza (locusul pe cromozomul 19), enzima lizozomiala pentru colesterol si trigliceride.

3. Acumularile glucidice

3.1. Diabetul zaharat (DZ) este o afectiune cronica a metabolismului glucidic, lipidic, proteic, caracterizata prin hiperglicemie (utilizare defectuoasa a glucozei) pe seama unui raspuns secretor insulinic insuficient sau inadecvat. Diabetul zaharat poate fi:

primar, idiopatic (grup heterogen avand hiperglicemia drept trasatura comuna);

secundar (dupa procese inflamatorii, tumori, medicamente, toxice post hemocromatoza si postpancreatectomii).

a) Diabetul zaharat primar difera dupa modul de transmitere (insulinodependent si nondependent) si dupa raspunsul la insulina.

Diabetul zaharat primar tip I (diabetul zaharat juvenil) cu tendinta la cetoza se constata in 10 - 20% dintre cazuri; se dezvolta din copilarie sau adolescenta. Ca un element caracteristic apare: - lipsa insulinei descreste progresiv pana la absenta masei de celule beta insulinice. Sunt descrise trei mecanisme patogene:

Susceptibilitatea genetica. Diabetul zaharat apare in familii de diabetici: pe cromozomul 6 in spectrul de baza care codeaza Ag din clasa II de histocompatibilitate: HLA II banda D. Cei mai expusi sunt indivizii cu HLA II DR 3 (risc de 5 ori mai mare de a face diabet zaharat decat populatia normala) sau indivizi cu HLA II DR 4 (risc de 7 ori mai mare decat populatia normala).

Autoimunitatea fata de celulele beta insulare: diabetul zaharat de tip I - in jurul insulele Langherhans se descriu insulite din limfocite:

90% dintre bolnavi au Ac. anticelule beta.

1/5 din ei au predispozitie si pentru alte boli autoimune, in special tiroidiene

Factorii de mediu:

copii finlandezi au risc de 60 - 70 de ori mai mare de a face diabet zaharat decat copii coreeni;

afectiunea este rara in afara unor infectii virale obisnuite cu o indelungata cantonare. De exemplu mama care face rubeola in timpul sarcinii, poate naste copii cu diabet zaharat (20% dintre copii sunt infectati transplacentar).

b) Diabetul zaharat tip II, noninsulinodependent sau de maturitate. In 80% dintre cazuri se descrie tipul obez, tipul neobez si diabetul zaharat al tinerilor, cu debut la maturitate (MODY = maturity onset diabetes to the young), mai putin sever.

Patogeneza: sunt prezentate doua aspecte particulare:

secretia insulinica este intarziata, insuficienta pentru nivelul glicemiei;

incapacitatea tesuturilor de a raspunde la insulina - rezistenta la insulina.

Pe termen lung apar complicatii care afecteaza vasele de sange si prin aceasta ochii, cordul, rinichii, nervii, etc. Patogeneza complicatiilor este definita in principal prin glucozilarea non-enzimatica si prin hiperglicemia intracelulara cu afectarea cailor poliolilor.

In glicozilarea nonenzimatica glucoza este fie atasata chimic la gruparea animo (-NH₂) a unei proteine nonenzimatice, fie formeaza produsi ai gliocozilarii. Glucoza creste in sange, creste nivelul hemoglobinei glicozilate, a unor produsi de glicozilare din colagen si din alti produsi ai peretior vasculari cu formarea, in final, de produsi de glicozilare ireversibili. Initial se produce o crestere cantitativa a colagenului de tip IV la nivelul membranei bazale, cu ingrosarea acesteia si cresterea permeabilitatii acesteia (pe seama scaderii concomitente a proteoglicanilor). Lipoproteinele cu densitate joasa, bogate in colesterol au reactii de incrucisare, favorizate de glicozilare, cu tipul IV de colagen din vase, ramanand la acest nivel si accelerand ateroscleroza. Albuminele glicozilate se incruciseaza cu fibrele de colagen din peretele vaselor, se degradeaza, determinand depozite de hialin.

Hiperglicemia intracelulara cu afectarea cailor poliolilor este evidentiata in tesuturile (nervi, cristalin, rinichi, vase de sange) in care nu este nevoie de insulina pentru transportul glucozei intracelular in conditii de hiperglicemie constanta. In acest caz se produce o crestere a sorbitolului (poliol) si a fructozei intracelular, creste osmolaritatea si hiperhidratarea celulara cu scaderea activitatii ATP-azice la nivelul membranei celulelor Schwann (neuropatie periferica), a pericitelor (reteaua din jurul vaselor retiniene este lezata cu aparitia de microraanevrisme retiniene din retinopatia diabetica) si a cristalinului (acesta se incarca hidric si devine opac).

Morfologia diabetului zaharat

La nivelul insulelor pancreatice, modificarile nu sunt constante si nici patognomonice:

a) Scade marimea si numarul insulelor respective (mai ales la mamele diabetice si inconstant la copii lor);

b) Insulele de pancreas endocrin devin cordoane subtiri, separate de stroma fibroasa;

c) Celulele beta ale insulelor sunt degranulate;

d) Fibroza este extensiva la nivelul insulelor endocrine;

e) Se constata depunerea de amiloid (mai ales inDZ de tip II);

f)  Infiltrarea de limfocite T (halou periferic initial) cu fenomene de insulinita.

Patogenia predominanta este a).

2. Microangiopatia diabetica este o complicatie a capilarelor si venuloarteriolelor:

a) Ingrosarea difuza a membranei bazale (in capilarele pielii, muschiului striat, retinei, glomerulilor si tubilor renali) vizibila la microscopia optica (MO evidentiaza o substanta omogena PAS pozitiva) si la microscopia electronica (ME - aspect lamelar, stratificat);

b) Arterioloscleroza hialina se manifesta prin depozite de hialin in intima arteriolelor cu ingustarea lumenului (MO - aspect omogen PAS pozitiv) cu aparitia HTA.

3. Macroangiopatia diabetica (Atreoscleroza)

Peste 75% dintre diabeticii sub 40 de ani au leziuni aterosclerotice pe artera aorta cu placi de aterom care evolueaza diferit (se rup, fiind sediul trombozelor, embolilor si anevrismelor). Patogenia este a).

4. Nefropatia diabetica are afectare maxima la nivelul glomerulilor prin leziuni ale arteriolelor (nefroscleroza benigna) si leziuni infectioase (pielonefrite cronice; necroza papilara): glomerulopatia diabetica contabilizeaza glomeruloscleroza difuza, apoi nodulara si in final, leziuni exudative cu proteinurie si insuficienta renala.

Primele leziuni apar la nivelul m.b. a capsulei Bowmann pe versantul vascular cu aparitia unui aspect hialin, PAS pozitiv. In timp apare la nivelul matricei mezangiale si a celulelor mezangiale un material PAS pozitiv, m.b. fiind ingrosata si capilarul conservat (glomeruloscleroza difuza). Glomerulul creste in dimensiuni; in timp capilarele vor fi comprimate si in final depozitele au aspecte nodulare (glomeruloscleroza nodulara) cu scaderea spatiului de filtrare, a capsulelor functionale si fuzionarea nodulilor, respectiv cu distrugerea glomerulilor. Nu toti nefronii sunt lezati concomitent, iar in nefron ansele sunt mai mult sau mai putin afectate. Dupa 15 - 20 de ani de evolutie depozitele extinse de hialin determina un rinichi mic, reliefat (boseluri, adancituri) si insuficienta renala. Necroza papilara este definita fie de leziuni minore, fie de pierderea de proteine prin leziuni exudative.

5. Retinopatia diabetica apare la 60% dintre bolnavii cu diabet zaharat dupa o evolutie de 15 - 20 de ani a bolii, cu dezvoltarea a 2 forme (retinopatie de fond si retinopatie proliferativa agravanta).

a) Retinopatia de fond prezinta leziuni caracteristice microangiopatiei: ingrosarea membranei bazale a capilarelor din retina si degenerarea pericitelor din jurul vaselor (rolul pericitelor este de a mentine o stare contractila a arteriolelor). In timp, prin distrugerea pericitelor apar microanevrisme arteriolare si stabilirea de sunturi arterio-venulare, ceea ce determina implicit si cresterea permeabilitatii vasculare. Morfologic, la examenul fundului de ochi apar fie pete albicioase pe retina (exudate focale seroase care au drept corespondenta clinica scotoamele sau pierderile punctiforme de camp vizual), fie microanevrisme cu microhemoragii retiniene si microtromboze anevrismale.

La nivelul vaselor se poate depune hialin (in cadrul procesului de arterioloscleroza) cu obstructie secundara si eventuala tromboza (in special la nivelul venei centrale a retinei).

Functia vizuala este afectata si prin leziuni ale cristalinului: hiperhidratarea (vezi patogeneza) determina opacifierea treptata a acestuia. Aceasta forma de retinoapatie, caracterizata de microangiopatie trece treptat spre:

b) Retinopatia proliferativa. Ina acest caz apar retele de capilare de neoformatie mai ales la interfata dintre retina si corpul vitros, asemeni unei panze retinitis proliferans. Aceste capilare se pot rupe usor producand hemoragii "in panza", urmate de reparatia lor (proliferari fibroblastice) si formarea de aderente fibroase la acest nivel. In timp, aceste aderente se retracta, cu producerea de tractiuni ale vitrosului pe retina si dezlipiri parcelare de retina (foarte greu de tratat la un diabetic) urmate de cecitate.

Concomitent se asociaza leziuni ale nervului II (componenta a leziunilor complexe) ajungandu-se la cecitatea finala.

6. Neuropatia diabetica afecteaza mai ales nervii periferici somatici (predilectie pentru nervii membrelor superioare si/sau neuropatie periferica sistemica) si vegetativi (neuropatie vegetativa: tulburari in motricitatea vezicii urinare sau "vezica autonoma", a mobilitatii gastrointestinale si in dinamica sexuala).

Patogenia evidentiaza hiperhidratarea (calea sorbitolului) celulelor Schwann cu degenerarea mielinei si aparitia de leziuni axonale. La nivelul SNC, apar complicatii microangiopatice si de ateromatoza, crescand incidenta accidentelor vasculare cerebrale.

3.2. Glicogenozele sunt boli genetice in care defectul ereditar este enzimatic (sinteza sau catabolizarea glicogenului) ceea ce determina acumularea excesiva (tezaurizarea) de metaboliti glicogenici.

Pentru a evidentia acest polizaharid este necesar sa fixam prelevatele in fixatori pe baza de etanol (sa nu se dizolve in apa). Fixatorul Minea-Marinescu contine 9 parti alcool absolut si o parte formol 40%. Colorantul de electie este ortocromic rosu fie cu Carmin Best fie prin reactia histochimica PAS indirect (preparate care au fost supuse extractiei glucidelor cu amilaza salivara).

Glicogenozele sunt reprezentate de peste 12 sindroame in functie de carentele enzimatice. Acestea au fost grupate in trei categorii in functie de originea enzimei: glicogenoze hepatice, glicogenoze miopatice, glicogenoze diverse.

a) Glicogenozele hepatice se manifesta prin acumularea metabolitilor glicogenetici intracitoplasmatic hepatocitar; se asociaza cu hipoglicemie, cu soc hipoglicemic si deces. Exemplul tipic este maladia Gierke (tipul I de glicogenoza cu deficit de glucozo-6-fosfataza). Apare acumularea de glicogen (intracitoplasmatic, intranuclear) si de lipide neutre mai ales in ficat si rinichi.

Clinic se constata hepatomegalie, renomegalie, hipoglicemie severa (indiferent de aportul alimentar), tendinta hemoragipara (pe seama modificarii trombocitelor), status hipo-ponderal si supravietuire scurta (50% din bolnavi mor in primii 5-7 ani de viata).

Examenele de laborator evidentiaza: hipoglicemie, cresterea valorilor de acid lactic, de acid uric (pot prezenta tofi gutosi) si de lipide serice.

Examenul microscopic evidentiaza incarcarea masiva a ficatului, rinichilor, muschilor striati si a SNC de catre glicogen, evidentiat la coloratia specifica Carmin Best (rosu).

b) Glicogenoza miopatica contine boala Mc Ardle (deficit de fosforilaza musculara sau tip IV de glicogenoza).

Clinic se manifesta crampe musculare care apar chiar la eforturi mici, datorita acumularii de glicogen subsarcolemal, periferic. In 50% dintre cazuri se asociaza mioglobinurie datorita focarelor de miocitoliza. Longevitatea bolnavilor este normala, prognosticul este bun (uneori apar simptome si dupa 20 ani de evolutie a bolii).

O alta maladie, exclusiv lizozomiala este boala Pompe (tipul II de glicogenoza); deficitul enzimatic este de alfa 1 - 4 glucozilaza acida sau acid maltaza care determina acumularea de glicogen in lizozomi; acestia apar balonizati si se pot rupe cu eliberarea metabolitilor in fibra musculara.

Clinic se remarca, acumularile miocardice (cardiomegalia glicogenica) cu insuficienta cardiaca severa (in formele infantile), acumulari in muschii striati (hipotonie flsca) si hepatomegalie moderata.

In formele adulte nu este prezenta afectarea cardiaca ci doar afectarea muschilor striati (miopatie cronica).

3.3. Mucopolizaharidozele sunt boli autozomal recesive cu acumulari de mucopolizaharide (MPZ) prin defecte enzimatice lizozomiale datorita carentei in hidrolaze necesare catabolismului lor. Acumularile apar initial in lizozomi (se incarca cu MPZ) care se sparg, agresand celulele care iau aspect de "celula balonizata". Fragmentele prelevate pentru diagnostic (maduva osoasa, ficat, cord, limfoganglioni, peretele vaselor, splina) sunt fixate in fixatori alcoolici (formolul, fiind solutie apoasa, solubilizeaza complexele glucidice) si apoi se pot colora cu albastru toluidina (metacromatic apare culoarea albastra roscata) cu albastru Alcian (albastru) sau prin tehnica histochimica PAS se obtine culoarea roz. Histochimic se poate pune in evidenta tipul de mucopolizaharid care incarca celulele respective.

La microscopia electronica, in lizozomi apare un material fin granular. Culturile de fibroblasti (diagnostic prenatal), din tegumentele bolnavilor cu acumulari de MPZ se bazeaza pe schimbarea de material proteic cu fibroblastii normali. Adaugarea unei culturi de fibroblasti normali la cei patologici demonstreaza ca fibroblastii patologici nu mai acumuleaza MPZ pe seama transferului de echipament enzimatic (proteine de la cele normele). Enzimele care lipsesc din cultura se pot identifica si sunt cele care lipsesc de la balnavii respectivi. Se considera ca se poate corecta lipsa enzimei respective prin administrarea ei.

Clinic, trasaturile fetei sunt grosiere, dismorfice, turtite, asemanatoare cu figurile de la burlanele gotice (garguilism). Bolnavii prezinta: nanism moderat, torace evazat, oasele lungi devin groase si scurte, scade progresiv mobilitatea articulatiilor odata cu aparitia de ankiloze si deformari ale scheletului (coloana vertebrala ia aspect cifotic asociata cu scolioza consecutiva), abdomen proeminent dilatat prin hepatosplenomegalie, piele ingrosata, opacifierea corneei. Uneori este prezent retardul mintal iar prin urina se pot pierde mucopolizaharide.

In functie de leziunile din procesul degradarii polizaharidelor sunt descrise 7 forme de boli; dintre acestea, mai importante sunt urmatoarele:

Tipul 1 - Sindromul Hurler apare ca maladie autozomal recesiva. Mucopolizaharidele de tip dermatan-sulfat si heparan-sulfat nu se metabolizeaza pe seama deficitului de alfa-L-iduronidaza. Debutul bolii apare dupa 6 luni de viata si decesul se produce in primii 6 - 10 ani de viata. Aspectul este cel prezentat la generalitati; decesul se produce in urma leziunilor cerebrale, motorii si/sau senzitive.

Tipul 2 - sindromul Hunter: Leziunea este mai blanda, bolnavii depasesc 20 de ani. Nu apare opacitatea corneei, dar este prezenta surditatea cu modificari degenerative retiniene. Intelectul este aparent normal. Deficitul enzimatic este de L-iduro-sulfat-sulfataza, locusul enzimatic fiind pe cromozomul X. Acumularea este tot de heparan-sulfat si dermatan suifat.

Tipul 3 - sindromul Sanfillipo: deficitul este de heparan-sulfat-sulfataza. Clinic este prezenta oligofrenia polidistrofica.

Tipul 4 - sindromul Morquio: deficitul enzimatic determina acumulari de keratan-sulfat ceea ce se traduce clinic in special prin nanism, osteocondrodistrofie si leziuni scheletice deformante.