Analgezice-Antipiretice (Analgezice neopioide, analgezice nenarcotice)

Analgezice-Antipiretice (Analgezice neopioide, analgezice nenarcotice)

Fiziopatologia termoreglarii

Homeostazia termica:

Este rezultanta echilibrului dintre procesele:

-termogeneza(producerea de caldura):3000cal./24h,la adult;

-termoliza(pierderea de caldura):3000cal/24h,la adult.

Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica:receptori termici cutanati

(Ruffini pentru cald si Krause pentru rece),cai nervoase aferente ,centrii termoregulatori,cai

nervoase aferente,centrii termoregulatori,cai nervoase eferente ,mecanisme efectoare

(metabolismul energetic tisular,mai ales din muschi si ficat;transpiratia;tahipnee;reglarea

diametrului vascular cutanat;radiatie ,convectie,conductie).

Centrii termoregulatori controleaza:

-termogeneza

-termoliza

Tulburarile termoreglarii :

-hipotermia (prin racire excesiva,intoxicatii);

-hipertermia(prin incalzire excesiva);forme:soc caloric ,soc solar;

Febra reprezinta:

-cresterea temperaturii corpului,datorita functionarii centrilor termoreglarii la un nivel su-

perior celui normal fiziologic,dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza;

-reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent nociv;

-pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat cardiovascular,SNC)

cand este prea mare.

Tipuri de febra,functie de cauza:

-infectiosa;de resorbtie;de deshidratare;toxica(proteine,pirogeni,substante chimice).

Definitie:

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminua sau suprima durerea si combat febra.

Farmacodinamie:

Actiunile farmacodinamice principale ,utile in terapeutica ,de intensitate variabila func- tie de grupa chimica ,semnalate la analgezicele-antipiretice ,sunt :

-analgezica;

-antipiretica;

-antiinflamatoare;

-antispastica.

Nu au actiune sedativa sau euforizanta.

Actiunea analgezica -mecanism:

-central,la nivel talamic ,ridicand pragul perceperii durerii;

-periferic,analgezic si antiinflamator,de inhibare a biosintezei de prostaglandine (PG) impli-cate in nociceptie si inflamatie ;PG potenteaza mediatorii algici periferici ;

Prostaglandinele (ca PGE₁ si PGE₂)cresc sensibilitatea terminatiilor nervoase senzitive ,pre- cum si eliberarea de substanta P ,provocand hiperalgie.

Eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare in durerile somatice (nevralgii ,artralgii

cefalee.

Actiunea antipiretica:

Antipireticele reduc febra ;nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala).

Mecanism:readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor termoregulatori ;consecin- ta:stimularea mecanismelor de termoliza(transpiratie,vasodilatatie periferica).

Mecanism molecular :inhibarea biosintezei de PGE₂ ,cu efect pirogen la nivel central hipotalamic.

Actiunea antiinflamatoare-mecanism:

-inhibarea biosintezei de prostaglandine inflamatorii(PG) ,prin inhibarea ciclooxigenazei (COX).

COX este o enzima membranara care exista in doua izo-forme:

-COX-1 constitutiva;

-COX-2 constitutiva si inductibila.

a)COX-1 este izo-forma constitutiva ,prezenta in toate tesuturile si care intervine in biosin-teza de prostaglandine cu roluri fiziologice benefice ,de protectie.Astfel sunt:

-PGI₂(anti-trombogena ,anti-aterosclerotica ,citoprotectoare- ce are capacitatea de a prote- ja celulele de actiunea agentilor nocivi (ex. tulburari electrolitice, infectii, ischemie, toxine, etc.);

-PGE₂(bronhodilatatoare ,citoprotectoare gastrica ,natriuretica).Inhibarea de COX-1 repre-

zinta un mecanism generator de efecte secundare nedorite.

b)COX-2 este o izo-forma constitutiva numai in unele tesuturi (plamani ,rinichi ,maduva spi-

narii ).COX-2 este insa si inductibila in toate tesuturile ,in prezenta unor stimuli externi pro-

inflamatori(microorganisme ,citokine si leziuni tisulare).COX-2 inductibila este implicata in

biosinteza de prostaglandine cu rol inflamator si hiperalergic ,atat la nivel periferic ,cat si la

nivel medular.Astfel sunt :PGF_1α si PGE₁.Inhibarea de COX-2 reprezinta mecanismul actiunii

antiinflamatoare a analgezicelor-antipiretice si a altor antiinflamatoare nesteroidiene(AINS)

Farmacotoxicologie:

-Nu produc euforie ,toleranta ,farmacodependenta ,toxicomanie ;deprimare respiratorie.

-Sensibilitatea si rectiile alergice sunt incrucisate in grupele analgezicelor-antipiretice si antiinflamatoare nesteroidiene(AINS).

-Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe chimice.

Farmacoterapie:

De prima alegere:acidul acetilsalicilic si paracetamol .

Utilizare ,in general sub forma de asocieri :

-analgezice neopioide ,din diferite grupe chimice ,pentru sinergism de aditie ,dar cu reduce- rea dozelor si deci a RA specifice;

-analgezice neopioide+codeina (potentarea analgeziei )+fenobarbital(efect sedativ )+cafe- ina(vasoconstrictor ,util in cefalei vasculare ).

Indicatii:

a)Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea antiinflamatoare):

-nevralgii ;artralgii ;mialgii ;cefalee ;dismenoree;

-afectiuni otopedice (fracturi ,luxatii ,entorse);

-dureri postoperatorii moderate ;

b)Indicatii bazate pe actiunile analgezica si antispastica:

-colici (intestinale ,biliare ,renale );dismenoree ;

c)Indicatii pentru actiunile analgezica-antipiretica-antiinflamatoare:

-infectii virale acute ale cailor respiratorii ,cu febra;

-infectiile microbiene ,cu febra mare ,asociate la tratamentul etiotrop(care vizeaza cauzele

bolii )antimicrobian

Acid acetilsalicilic

Farmacocinetica:

Absorbtie p.o.relativ buna ,majoritar la nivelul stomacului si duodenului superior.

Un prim pasaj intestinal si hepatic redus ,cu o biodisponibilitate peste medie.

Biodisponibilitatea p.o. este in functie de forma fizica si forma farmaceutica :

-forme polimorfe :forma I (cristalizata din etanol) realizeaza Cp duble fata de forma II(crista-

lizata din n-hexan);

-comprimatele efervescente dau Cp dubla fata de comprimatele obisnuite.

Formele enterosolubile realizeaza :o absorbtie intarziata ,Cp mai scazute si Cp maxima la un

timp de cca.6ore (fata de o ora in cazul formelor obisnuite gastrosolubile).

Alimentele intarzie absorbtia gastrointestinala.

Transportul in sange al AAS se face in forma libera si in forma legata de albumine ,in pro-

portii relativ egale.Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice se reduce mult.

In aceste conditii ,forma libera de salicilat se ridica la cca.jumatate din concentratia plasma-

tica de salicilat ,depasind cu mult capacitatea de saturatie a sintetazelor si fiind disponibila

pentru difuziune in tesuturi ,cu efecte toxice grave.

Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ si in

alte situatii:hipoalbuminemie ,hiperbilirubinemie ,precum si la asocierea cu alte medica-

mente care circula legate de albuminele plasmatice in procent ridicat.

Difuziunea si distributia au loc la nivelul tuturor tesuturilor ,dar inegal .Difuziunea prin ba-

riera hematoencefalica este semnificativa ,dar lenta .Difuziunea prin placenta este rapida ,

cu RA la fat .

Eliminarea se face pe cale renala sub forma de metaboliti.

Farmacodinamie :

Actiuni farmacodinamice:

-Analgezic moderat

-Antipiretic moderat;

-Antiinflamator ,antireumatic ,puternic ;

-Antiagregant plachetar ,la doze mici subanalgezice ;

-Uricozuric ,prin inhibarea reabsorbtiei tubulare active a acidului uric (la doze de cca.2g/zi);

hipocolesterolemiant ,hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie:

a)Efecte secundare

Aparat digestiv :

-efect ulcerigen ,prin hipersecretie gastrica acida si scaderea cantitatii de mucus protector

(mecanism de inhibare a biosintezei de PGI₂ si respectiv PGE₂ citoprotectoare ),cu gastralgie

si reactivarea ulcerelor gastrice la ulcerosi ;

-microhemoragii gastrice (la 1-3gzi) ;

Singe:

-hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici si hipoprotrombinizant la doze mari),cu

favorizarea microhemoragiilor si anemiei;

-hiperagregare plachetara ,la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI₂ antiagregante plachetare ,prin acetilarea ireversibila a COX-1 din endoteliul vascular),

cu favorizarea accidentelor trombotice.

Aparat respirator:

-bronhoconstrictie ,cu agravarea astmului bronsic(mecanism de inhibare a biosintezei de PGE₂ bronhodilatatoare ,prin acetilarea ireversibila a COX-1) ;

Aparat renal:

-reducerea filtrarii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE₂ vasodilatatoa- re ,prin inhibarea ireversibila a COX-1) si retentie hidrosalina;  

SNC si analizatori :

-euforie;

-tulburari de echilibru si auditive ;acufene(zgomote in urechi);

b)Reactii alergice mai frecvente pe teren alergic :

-eruptii cutanate (eritem polimorf ,eritem nodos ,eritem pigmentat fix ),purpura ,porfirie;

-edem angioneurotic si laringian ;soc anafilactic.

Atentie!Sensibilizare incrucisata ,in grupa AINS.

c)Sindrom Reye(hepatita fulminanta si edem cerebral.Este precipitat la copii sub 4 ani tra- tati cu AAS ca antipiretic in infectii virale(gripa, varicela, hepatita). Sindromul Reye este caracterizat, din punct de vedere clinic, prin: voma si semne de leziuni progresive ale sistemului nervos central, semne de leziuni hepatice si hipoglicemie. Morfologic exista o vacuolizare grasa progresiva a ficatului si a tubulilor renali, datorita afectarii functiei mito- condriale la nivelul ficatului, rinichiului si creierului, tradusa prin scaderea activitatii enzimelor mitocondriale. Debutul este dominat de voma si ulterior inconstienta care evolueaza progresiv, in 1-3 zile, spre convulsii generalizate si coma. Ficatul este marit in dimensiuni, dar icterul este in mod caracteristic minim sau absent. Analizele de laborator releva: cresterea aminotransferazelor serice( raport ASAT/ALAT cresut anormal, ALAT=alaninaminotransferaza, ASAT=aspartataminotransferaza) si a timpului de protrombina, hipoglicemie, acidoza metabolica si niveluri ridicate de amoniac seric. Mortalitatea in Sindromul Reye este de aproximativ 50%. Terapia consta in infuzii cu glucoza 20% si plasma proaspata congelata si manitol intravenos pentru a reduce edemul cerebral. La supravietuitori nu s-a detectat vreo suferinta hepatica cronica.

Intoxicatia acuta :

-initial ,alcaloza respiratorie (prin stimularea centrului respirator ,cu hiperventilatie );

-ulterior ,acidoza metabolica(prin paralizia centrului respirator ,cu acumulare de CO₂);

-convulsii,delir;

-deces la copil (la 10g AAS).

Farmacoepidemiologie:

Contraindicatii:

-ulcer gastro-duodenal ;astm bronsic ;

-diateza hemoragica;

-sarcina (intarzie travaliul ;sangerare postpartum);

-alergie la salicilati;

-CI inainte de o interventie chirurgicala cu min. o saptamana.

Farmacoterapie si farmacografie:

Indicatii :

-algii moderate (nevralgii ,mialgii ,artralgii ,cefalee etc.);

-febra de etiologie diversa(procese inflamatorii ,infectii microbiene si virale acute) cu excep- tia infectiilor virale la copii sub 4 ani;

-afectiuni reumatismale inflamatorii (RPA ,poliartrita reumatoida);

-afectiuni trombo-embolice (tromboze arteriale ,profilaxia infarctului de miocard ).

Timpul optim de administrare raportat la mese.Administrarea AAS in formele obisnuite gastrosolubile se face:

-intre mese ,in administrare ocazionala ;

-dupa mese ,la administrari repetate sau daca apar efecte de iritatie gastrica (pirozis ,epi-

gastralgie).

Administrarea in forme enterosolubile se face intre mese ,netriturate si nemestecate.

Posologie p.o.:

-Ca analgezic si antipiretic ,la adult ,500mg de 4-6ori/zi ,iar la copii ,65mg/kg/zi ,fractionat la 4-6 ore;

-Ca antiinflamator ,la adult ,3-5g/zi in 3-5 prize ,iar la copii 100mg/kgzi,fractionat la 4-6 ore;

-Ca antiagregant plachetar ,la adult 100-300mg o data/zi sau 300-500 mg la 2-3zile;

-In profilaxia infarctului de miocard ,300mg/zi;

-In RPA ,la copil doza de atac de 100mg/kg/zi ,fractionat la 4-6 ore ,timp de 20-30zile ,apoi 2/3 din doza de atac ,timp de 10-20 zile si ½-1/3 timp de 30-40 zile.

Atentie! CI:ca antipiretic ,la copii cu viroze febrile (gripa ,varicela) ,deoarece poate induce

sindromul Reye.

Atentie!Este contraindicata automedicatia continua ,mai mult de 10 zile la adult si mai mult

de 5 zile la copil .

Monitorizarea RA :

-tinitus(zgomote in urechi):

-melena(scaun negru ,moale ,lucios );

-sangerari (gingivoragii ,echimoze ).

Interactiuni:

-bauturile alcoolice potenteaza tendinta la microhemoragii;

-AINS potenteaza efectele secundare consecutive inhibitiei COX-1 (gastrice ,respiratorii ,re- nale );asocierea AAS cu ains este CI.

Influentarea testelor de laborator :ph,colesterol ,acid uric .

Metamizol(Noraminofenazona)-cp.500mg;sol.inj.500mgml;supoz.300mg.

Farmacodinamie:

-analgezic si antipiretic mai intens decat AAS ,utilizat p.o. ,i.m. ,i.r.;

-antiinflamator nesemnificativ;

-antispastic.

Farmacotoxicologie:

-alergii(eruptii cutanate );

-tulburari sanguine (leucopenie ,agranulocitoza ,anemie hemolitica ,anemie aplastica);

-noduli locali la injectare i.m.

Farmacoterapie si farmacografie:

Indicatii:

-dureri moderate si intense ,de toate tipurile (nevralgii ,mialgii ,artralgii ,cefalee ,dismeno- ree ,colici renale si biliare )inclusive postoperatorii.

Posologie:

-p.o. ,la adult ,500mg de 2-3ori /zi(max.3g/zi) ;la copii (3-15ani )125-375 mg de 2-3 ori/zi;

-i.r. ,la adult ,1g de 2-3 ori/zi ;la copii (1-15ani) ,300mg de 1-3 ori/zi;

-i.m. ,la adult 500mg-1g de 1-3 ori/zi .

Paracetamol (acetaminofen):cp.500mg,susp.orala 120mg/5ml sau 240mg/5ml,supoz.125 mg sau 250mg,sol.perf.10mg/ml x100ml-Perfalgan

Farmacocinetica:

-Absorbtie p.o.rapida si aproape completa ;efect al primului pasaj hepatic redus(Primul pasaj reprezinta procesul prin care substanta activa sufera o epurare (metabolizare),intre momentul administrarii si timpul la care ajunge in circulatia general.Efectul primului pasaj este reprezentat de pierderea de substanta activa prin metabolizare la nivelul caii de admi-nistrare si diminuarea concentratiei sanguine circulante si deci si a efectului terapeutic.);

-Biodisponibilitate p.o. inalta (88%);

-Biotransformare hepatica;

-Legare de proteinele plasmatice variabila (20-50%);

-Difuziune si distribuire larga (inclusive prin bariera hematoencefalica);

-Timp de injumatatire scurt ~2 ore;

Concentratia plasmatica ,corespunzatoare afectarii semnificative a ficatului este : Cp>200mcg/ml dupa 4 ore de la ingestie si Cp>50mcg/ml dupa 12 ore.

Farmacodinamie:

-analgezic si antipiretic moderat;

-nu este antiinflamator.

In doza unica ,eficacitate analgezica comparabila cu AAS.

Farmacotoxicologie:

RA posibile la doze mari:

-methemoglobinizant slab( Methemoglobina rezultata in urma oxidarii fierului feros al Hb la fier feric, nu poate lega oxigenul si determina astfel scaderea oxigenarii tesuturilor.Clinic se evidentiaza cianoza ciocolatie, dispnee, anxietate, palpitatii, confuzie.Cianoza devine evidenta la nivele ale methemoglobinei de 10-15% din HgB totala. Tratamentul consta in administrarea de vitamina C sau albastru de metilen.

-trombocitopenie ,rar;purpura trombocitopenica;

-toxicitate hepatica ,la doze mari (citoliza hepatica ,hepatita acuta prin leziuni necrotice );

-toxicitate renala ,la doze mari (nefrita interstitiala ,necroza tubular ,insuficienta renala cro-

nica);

-rabdomiolize(distructii ale muschilor striati);

-eruptii cutanate (eritem pigmentat fix-afectiune cutanata de origine medicamentoasa, manifestandu-se prin placi. Eritemul pigmentat fix poate fi provocat de analgezice (aspirina, paracetamol), de antiinflamatoare nesteroidiene, de antibiotice (sulfamide, tetracicline), de antiparazitare, de barbiturice, de antihistaminice, de laxative sau de pilule contraceptive. El se manifesta prin aparitia de placi rosii care devin brune apoi negricioase, persistand mai multe saptamani, chiar mai multe luni. Singurul tratament consta in incetarea luarii medicamentului responsabil, vindecarea fiind atunci defini- tiva.);cosensibilizare cu sulfonamide si procaina.

Intoxicatia acuta(la doze duble fata de cele maxime de 3g/zi):

Semne si simptome:necroza hepatica acuta ,cu dureri in hipocondrul drept ;hepatomegalie;

icter;edem cerebral ,encefalopatie.

Latenta este de1-2 zile pentru semnele clinice si cca 1 saptamana pentru insuficienta hepa-

tica.20%din cazuri duc la deces.Efect letal la 25g/zi.

Antidot specific:acetilcisteina ,administrata in primele 12 ore.

Tratamentul intoxicatiei acute ,cu antidotul N-acetilcisteina ,urmeaza urmatoarea schema:

initial 150mg/kg an 200 ml sol.glucozata izotonica ,in timp de 15 min ;apoi 50mg/kg in 50 ml

timp de 4 ore si 100 mg/kg in 1000ml ,timp de 16 ore.

Farmacoepidemiologie:

CI:insuficienta hepatica si renala;

Precautii :durata tratamentului peste 5 zile ,numai cu avizul medicului.

Atentie !A nu se lasa la indemana copiilor ,in special preparatele pentru copii (suspensii inter ne si comprimate masticabile).

Interactiuni:

-hepatotoxicele (alcool ,izoniazida ,rifampicina )potenteaza toxicitatea hepatica a paraceta- molului;este contraindicata asocierea;

-barbituricele ,fenitoina ,fenilbutazona, grabesc biotransformarea paracetamolul la meta- bolitul hepatotoxic ;asociere CI sau cu precautie.

Farmacoterapie si farmacografie :

Indicatii (ca analgezic-antipiretic ,singur sau in asociatii cu alte analgezice-antipiretice):

-algii usoare si moderate (nevralgii ,mialgii ,cefalee ,dismenoree );

-febra de etiologie diversa (infectii microbiene si virale );

-antipiretic de electie la copii mici ,in viroze ;

-dureri reumatice.

Posologie:

-p.o. ,la adulti 500 mg-1 g de 2-4 ori /zi (max.3 g/zi);la copii (3-15 ani) 125-375mg de 2-3 ori

pe zi ;

-i.r. ,la adulti ,1g de 2-3 ori/zi ; la copii 7-15 ani 375 mg de 1-3 ori /zi ,3-7 ani 250mg de 1-2 ori/zi;1-3 ani 125 mg de 1-3 orizi ;6-12 luni 60mg de 2-3 ori/zi ;0-6luni  40mgde 1-3 ori/zi;

-i.m. ,la adult 1g de 1-2ori/zi.

Combinatii de analgezice-antiinflamatoare-antipiretice:

Calma Forte:Paracetamol 300mg;Codeina 8mg ;Cofeina 15mg.

Calmant Forte:Paracetamol 400mg;Fenobarbital 50mg ;Codeina 20mg;Cofeina 25mg.

Caffetin:Paracetamol,,,,,,,,,,,,,,,,,

Daleron C,-Junior:Paracetamol 500mg/120mg ,acid ascorbic 20mg/10mg

Coldrex-Hotrem Honey &lemon:Paracetamol 750 mg ,Fenilefrina 10mg,Acid ascorbic 60 mg.

Coldrex Maxgrip:Paracetamol 500mg,cofeina 25 mg,fenilefrina 5 mg,terpinhidrat 20mg,

acid ascorbic 38 mg.

Parasinus:Paracetamol 500mg;Clorfeniramin 3 mg;Pseudoefedrina 30 mg.

Saridon:Paracetamol 250 mg;Propifenazona 150mg;Cofeina 25mg.

Solpadeina:Paracetamol 500mg ;Codeina 8 mg ;Cofeina 30mg.

Theraflu sinus/extra raceala si gripa:Paracetamol 650 mg ;fenilefrina 10 sau 20 mg.

Zaldiar:Tramadol 37,5 mg+Paracetamol 325 mg.