Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular

CANCERUL BRONHO-PULMONAR NON-MICROCELULAR

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNS) reprezinta un ansamblu heterogen format din cel putin 3 tipuri histologice distincte, incluzand carcinomul squamos (sau epidermoid), adenocarcinomul si carcinomul cu celule mari (nediferentiat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate impreuna deoarece prezinta biologie , aspecte clinice si terapie similare.

Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare Cod histologic

I. Carcinom squamocelular (50%) 8070/3

a. Epidermoid 8071/3 (72/3)

b. varianta fusiforma 8073/3 (74/3)

II. Adenocarcinom (15%)

a.  acinar

b.  papilar

c.  bronhioloalveolar

d.  carcinoame solide cu mucina

III. Cu celule mari (anaplazic) 8012/3

a.  cu celule mari (80%)

b.  cu celule clare (7%)

IV. Adenoscuamos 8021/3

Examen clinic

O minoritate de pacienti se prezinta cu leziune pulmonara asimptomatica.

Semnele clinice si simptomele pot fi impartite in patru categorii determinate de :

cresterea tumorala locala : tuse, sputa, hemoptizie, dispnee, stridor, wheezing, pneumonita cu febra si tuse productiva;

extensia regionala : disfonie, obstructie traheala, disfagie, dispnee, pareza de frenic, pleurezie, pericardita, sindrom de compresiune de cava superioara;

diseminarea metastatica : dureri osoase, fracturi patologice, obstructie traheala, hepatomegalie, icter, deficite motorii, paralizii, cefalee, deficite senzoriale;

sindroamele paraneoplazice : hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie, dermatomiozita, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert.

Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer bronho-pulmonar sunt :

- tuse seaca sau productiva (uneori cu striuri sangvinolente) , hemoptizie, dispnee, dureri toracice;

- aspect radiologic caracteristic (opacitate sau atelectazie) cu sau fara pleurezie (adesea hemoragica); cadru clinic de bronhopneumopatie cu rezolutie lenta;

- sindrom Pancoast-Tobias;

- sindrom de cava superioara;

- sindrom paraneoplazic.

Diagnostic : radiografie toracica, computertomografie (CT) toracica si bronhoscopie.

Diagnosticul clinic si imagistic trebuie certificat histologic (de preferat) sau macar citologic!

Cautarea metastazelor se face numai in functie de simptomatologia clinica : ecografia abdominala si/sau CT , rezonanta magnetica nucleara (IRM) , mediastinoscopia pentru clasificarea operabilitatii . Scintigrafia osoasa se recomanda in prezenta durerii osoase, a cresterii nivelului calciului seric sau a fosfatazei alcaline. Determinarea markerilor tumorali AFP, CEA nu este rezonabila deoarece acestia sunt nespecifici si nu au valoare diagnostica si in urmarire.

Factorii prognostici in stadiile initiale (I, II si stadiile III rezecabile )

Factorii clinici prognostici determinanti pentru pacientii cu stadii initiale de CBP sunt :

marimea tumorii

prezenta sau absenta metastazelor in ganglionii regionali

Aceste trasaturi se regasesc bine in stadializarea TNM. Alti factori clinici prognostici sunt :

varsta > 60 de ani

sexul masculin

posibilitatea practicarii unei rezectii radicale de tip: pneumectomie, segmentectomie.

Factorii prognostici in formele avansate (stadiile III nerezecabil , IV)

Studiile actuale au precizat factorii cei mai importanti cu rol pronostic :

- statusul de performanta reprezinta un factor nu numai de prognostic ci si de apreciere a capacitatii de a primi un tratament chimio-radioterapic;

-pierderea ponderala >10% in 6 luni inaintea diagnosticului este asociata cu prognostic nefavorabil;

-prezenta simptomelor sistemice;

-valorile crescute ale LDH seric si scazute ale hemoglobinei (Hb) reprezinta elemente de prognostic nefavorabil;

-sexul : femeile tind sa prezinte un prognostic mai bun;

-histologie : pacientii cu carcinoame cu celule mari sau adenocarcinoame prezinta un prognostic nefavorabil fata de pacientii cu carcinoame epidermoide sau bronhiolo-alveolare.

Principii de tratament

• In majoritatea cazurilor , vindecarea ar fi posibila numai printr-o rezectie chirurgicala completa, dar aceasta este posibila numai in 15-20% din cazuri.
• Majoritatea pacientilor cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell) sunt diagnosticati in stadiul de boala avansata : loco-regional (stadiul III) si metastatica (IV).
• Stadiile localizate (I, II si III A) sunt considerate ca operabile si trebuie tratate cu chirurgie de prima intentie. Procedura chirurgicala standard este lobectomia sau bilobectomia cu rezultate echivalente cu pneumectomia; rezectia segmentara prezinta un risc substantial de recidiva locala.
• Radioterapia toracica , considerata ca tratament standard pentru CBP inoperabile, local-avansate determina remisiuni pe tratament lung in numai 10% din cazuri.
• Rezultatele obtinute dupa radioterapia (RT) singura in formele local-avansate sunt nesatisfacatoare : timpul mediu de supravietuire de 9-13 luni, supravietuire la 2 ani de 15-20% si supravietuire la 5 ani de 3-5% dintre pacienti.
• Din aceste motive, majoritatea pacientilor diagnosticati cu cancere bronho-pulmonare non-small cell (CBPNSC) sunt potential candidati pentru chimioterapie paliativa.
• Chimioterapia paliativa se poate administra numai la pacientii cu un bun status de performata (OMS 0-1, IK>70%) si la pacientii care prezinta comprehensiune psiho-sociala pentru acest tratament.
• Pacientii cu status de performanta depreciat (IK<60%), cu pierdere ponderala si comorbiditati asociate la momentul diagnosticului prezinta un prognostic nefavorabil , cu o speranta de viata de 5 pana la 7 luni, ce nu poate fi prelungita prin chimioterapie sau radioterapie; in aceste situatii se recomanda tratamentul simptomatic.
• Nici una din asociatiile actuale de chimioterapie nu au demonstrat o superioritate evidenta fata de celelalte in studiile clinice de faza III (tabel). Din acest motiv, regimurile de chimioterapie vor fi selectate in functie de efectele secundare si costuri! O terapie agresiva asociata cu efecte secundare severe nu este indicata.
• In stadiile local-avansate inoperabile si nerezecabile (stadiul III B) dar fara metastaze la distanta (majoritatea pacientilor) se va preconiza un regim de chimioterapie pe baza de Cisplatin (2 pana la 4 cicluri ) si radioterapie cu ameliorare a supravietuirii numai la pacientii cu stare generala buna si fara pierdere importanta ponderala. Chimioterapia neoadjuvanta si radioterapia secventiala sau concomitenta cu chirurgie subsecventa au determinat rezultate promitatoare.

Protocoale de chimioterapie recomandate in cancerele pulmonare non-microcelulare:

Protocol    Doze Raspuns (%)

• VBL + Cisplatin

Cisplatin * 80-120 mg/m² i.v. la 4-6 saptamani 35 - 51

Vinorelbine 30 mg/m²/saptamana i.v. (perf 10')

Se repeta in ziua 29

RR (30% VS. 14%) si supravietuire (9,3 luni vs. 7,2 luni) comparativ cu Vinorelbina singura

• EP

Cisplatin * 60 - 100mg/m² i.v. la 4 saptamani   20 - 30

Etoposid    120 mg/m² ziua 1-3 la 4 saptamani

Supravietuire mediana 6,5 luni

• CE

Carboplatin   300-375 mg/m²x1 10 - 30

Etoposide   100-130 mg/m²x3

Se repeta in ziua 29

• Taxotere + Cisplatin

Taxotere 75 mg/m² i.v. ziua 1 35 - 51

Cisplatin 75 mg/m² i.v. ziua 1

Supravietuire mediana 8 - 13 luni

Taxoterul se va administra cu premedicatia recomandata de producator.

• Gemcitabina + Cisplatin / Carboplatin

Gemcitabine   1000 mg/m² i.v. ziua 1+8(+15) 30 - 54

Cisplatin 100 mg/m² i.v. ziua 1 sau

Carboplatin   AUC 5 i.v. ziua 1

Se repeta la 29 de zile

Supravietuire mediana : 8 - 14 luni

• Paclitaxel (Taxol) + Carboplatin

Paclitaxel   225 mg/m² i.v. ziua 1 27 - 63

Carboplatin   300 mg/m² la AUC 5-7 (dupa formula Calvert) perf. 30

Supravietuire mediana : 9 - 13 luni.

Carboplatin + Paclitaxel si Cisplatin + Paclitaxel determina rate de raspuns (RR) similare (16% si 21%, respectiv) cu Gemcitabina + Cisplatin (21%) si Cisplatin + Docetaxel (17%).

Supravietuirea generala este echivalenta (8,1 luni vs. 7,8 luni ) in studiile mari randomizate.

• Paclitaxel + Cisplatin

Paclitaxel    135 mg/m² ziua 1 (perfuzie continua 24 ore) 27 - 32%

Cisplatin * 75 mg/m² i.v. ziua 1

Se repeta la fiecare 21 de zile.

Supravietuire mediana 9,6 - 10 luni.

** Taxolul se va administra cu premedicatia recomandata de producator.

* Cisplatinul se administreaza dupa Taxol.

• PV

Cisplatin   120 mg/m²X1 i.v. la 4 saptamani 15 - 25

Vinblastin 6 mg/m² i.v. saptamana X 2

Rata de raspuns 20 - 25%.

Supravietuire mediana 6,5 luni.

La pacientii cu indice de performanta scazut :

Vinorelbina  300mg/m² perf. i.v. 10' zilele 1,8

Se recomanda in ziua 22, superior best suportive care in stadiul IIIB si in stadiul IV CBPNS (supravietuire mediana 28 vs. 21 saptamani, amelioreaza calitatea vietii)

Gemcitabina 100 mg/m² perf. i.v. 15 zilele 1,8,15

Se repeta in ziua 29

Gemcitabina superioara best suport care : ameliorarea simptomelor la 2 si 4 luni, scaderea zilelor de spitalizare, a necesitatii de radioterapie (49% vs. 79%), RR=20%, ameliorarea simptomelor in 70%, ameliorarea statusului de performanta in 44%.

Linia a II-a de tratament :

Docetaxel  75 mg/m² ziua 1

Cicluri la 3 saptamani, 4-6 cicluri

4 cicluri de Docetaxel la pacienti prealabil tratati determina cresterea calitatii vietii si supravietuirii (7,5 vs. 4,6 luni , supravietuire la 1 an 37% vs. 11%).

Strategia terapeutica in functie de stadiu (NCCN)

Chimio-radioterapia pre-operatorie

Chimioterapia pre-operatorie este stndardul de tratament in stadiul III A rezecabil. In studiile randomizate, supravietuirea pacientilor cu stadiul III A a fost semnificativ mai buna cu chimioterapia de inductie plus rezectia chirurgicala decat cu rezectia singura (recomandare ESMO).

Chimioterapia cu asociatii cu Cisplatin si radioterapia toracica este standardul de tratament pentru formele local-avansate nerezecabile de CBPNS in stadiul III B sau stadiul III A inoperabile medical (recomandare ESMO).

Stadiul IV si stadiul III B cu pleurezie maligna

Chimioterapia cu asociatii pe baza de Cisplatin prelungeste supravietuirea , amelioreaza calitatea vietii si controlul simptomelor clinice in stadiul IV de boala (recomandare ESMO I, A).

Evaluarea raspunsurilor

Evaluarea raspunsurilor este recomandata dupa 2-3 cicluri de chimioterapie prin repetarea testelor radiologice initiale (recomandare ESMO).

Chimioterapia de linia a II-a

- Chimioterapia de linia a II-a amelioreaza boala simptomatica si amelioreaza supravietuirea la anumiti pacienti (recomandare ESMO).

	Scopul tratamentului nu este vindecarea ci ameliorarea calitatii vietii si paliatia simptomelor; in acest scop se vor recomanda si alte mijloace de tratament paliativ , precum radioterapia si chirurgia, benefice in palierea simptomelor.

Tratamentul simptomatic activ

In toate stadiile bolii este importanta combaterea simptomelor; acestea includ simptomele secundare terapiilor oncologice precum : greata, varsaturile, anemia, alte simptome in relatie cu boala , precum : durerea , dispneea, ataxia si confuzia mentala;

Tratamentul antiemetic este esential si trebuie administrat inainte si dupa chimioterapie, in functie de potentialul emetogen al chimioterapicelor utilizate; acesta se bazeaza pe medicatia antiserotoninergica de tip Ondansetron (Zofran) si Granisetron (Kitril);

Anxieteatea este o problema frecventa la pacientii cu cancer;

Administrarea tratamentelor oncologice trebuie sa tina seama de pastrarea calitatii vietii la nivelul maxim posibil.

Urmarirea pacientilor

Urmarirea optima postterapeutica a pacientilor cu cancere bronho-pulmonare utilizand evaluarea radiologica este controversata. La pacientii tratati cu intentie curativa se vor efectua anamneza si examenul fizic la fiecare 3 luni in primii 2 ani si, ulterior, la fiecare 6 luni (recomandare ESMO).