Rolul testarilor de efort in estimarea supravietuirii la pacientii cu htp

ROLUL TESTARILOR DE EFORT IN ESTIMAREA SUPRAVIETUIRII LA PACIENTII CU HTP

6MWD prezice supravietuirea la pacientii cu HTP. Consumul maximal de oxigen ( VO2 peak) masurat in timpul unui test de efort cardiopulmonar ( CPET) se coreleaza de asemenea cu supravietuirea in HTP. Pana in acest moment nu s-a determinat daca informatia prognostica adusa de masuratorile schimbului gazos si cele ale raspunsului ventilator din timpul CPET se compara cu cea obtinuta doar din efectuarea testului 6MWD sau daca CPET aduce informatii prognostice suplimentare la 6MWD. S-a efectuat un studiu pe un lot de 115 pacienti care au fost supusi cateterismului de inima dreapta si testarilor de efort cu evaluarea parametrilor ce ar putea prezice supravietuirea in HTP la 4 ani. S-a demonstrat ca pacientii cu o curba VEN CO2 < 48 ( curba ce descrie relatia intre ventilatia pe minut si VCO2 pornind de la repaus pana la exercitiu maximal), VO2 peak > 13,2 ml/ (kg x min), "DO2 pulse" > 3,3 ml/bataie ( DO2 pulse = diferenta VO2/ HR pornind de la repaus la exercitiu maximal, HR = frecventa cardiaca), 6MWD > 399 m, au avut o supravietuire mai indelungata. Doar DO2 pulse a imbunatatit semnificativ modelul de predictie univariat al 6MWD.

In concluzie - parametrii CPET prezic supravietuirea la pacientii cu HTP dar aduc doar o valoare prognostica suplimentara mica ( marginala) la rezultatul 6MWD.

MASURAREA CAPACITATII DE DIFUZIE MEMBRANARA SI A VOLUMULUI SANGVIN CAPILAR PULMONAR NU SUNT UTILE CA TESTE DE SCREENING PENTRU HTP IN SCLEROZA SISTEMICA.

Pana in acest moment nu exista un test de screening optim pentru evaluarea HTp la pacientii cu scleroza sistemica.

O scadere a factorului de transfer pulmonar pentru CO ( TLCO) este asociata cu dezvoltarea HTPA in scleroza sistemica. Componentele TLCO sunt conductanta membranei alveolocapilare ( Dm) si volumul sangvin al patului capilar pulmonar ( Vc). Acest studiu evalueaza posibilitatea folosirii Dm si Vc pentru screeningul HTPA in scleroza sistemica.

Studiul a demonstrat ca scaderea TLCO la pacientii cu scleroza sistemica si HTPA se datoreaza scaderii conductantei alveolocapilare. Cu toate acestea nu exista decat speculatii in privinta mecanismelor fiziopatologice. Nu s-a gasit nici o corelatie intre Dm si parametrii hemodinamici ai HTPA la pacientii cu scleroza sistemica. Aceste rezultate descurajeaza efectuarea altor studii asupra rolului partitionarii TLCO in diagnosticul HTPA la pacientii cu scleroza sistemica.

STUDIUL EARLY

Este un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, placebo controlat, proiectat sa examineze rolul antagonistilor de endotelina asupra progresiei bolii la pacientii cu HTPA in clasa functionala WHO 2. S-a administrat pe o durata de 6 saptamani fie Bosentan ( doza initiala de 62,5 mg x 2/zi, care s-a crescut la 125 mg x 2/zi dupa patru saptamani) fie placebo.

Dupa 6 saptamani in grupul tratat cu Bosentan s-a evidentiat scaderea PVR cu 16,8 % fata de nivelul bazal, 6MWD a crescut cu 11,2 m ( fara semnificatie statistica), indexul cardiac a crescut modest, PAP medie a scazut modest. S-a observat o prelungire semnificativa a timpului pana la agravarea clinica ( scaderea progresiei HTP simptomatica). A scazut semnificativ nivelul NT-proBNP si a existat o probabilitate mai mica de deteriorare a clasei functionale. Numarul de efecte adverse a fost aproape similar in cele 2 loturi cu mai multe nazofaringite si o crestere asimptomatica a aminotransferazelor ( > 3x normal). Nu s-a observat nici un beneficiu pe mortalitate.

Concluzii

pentru evaluarea completa a progresiei bolii ar trebui folositi mai multi parametri; imbunatatirea 6MWD ca end-point singular este limitata in aprecierea beneficiului terapeutic.

odata diagnosticata HTP ar trebui tratata agresiv; prezervarea clasei functionale trebuie privita ca o oportunitate de a modifica nu de a observa istoria naturala a HTP.

POSIBILITATEA ASOCIATIILOR MEDICAMENTOASE IN HTPA

Terapiile aprobate pana in acest moment in USA sunt:

Prostanoizi - epoprostenol iv continuu, treprostinil sc/iv continuu, iloprost sub forma inhalatorie. Sunt in decurs de cercetare treprostinil administrat per os si sub forma de aerosoli.

antagonisti de endotelina: bosentan si ambrisentan; sitaxsentan este in decurs de cercetare.

3. inhibitori de fosfodiesteraza 5: sildenafil; tadalafil e in decurs de cercetare;

Scopurile terapiei medicamentoase in HTP:

prezervarea clasei functionale WHO 1;

6MWD > 380 m;

Absenta semnelor clinice si paraclinice de insuficienta cardiaca dreapta.

Incapacitatea de a mentine acesti parametrii sub un singur agent terapeutic ar putea reprezenta o indicatie pentru asocierea unui alt agent medicamentos.

BOSENTAN CU SILDENAFIL

Studii mici au demonstrat crestera 6MWD si imbunatatirea scorului BORG de dispnee fara efecte adverse ( fara sincopa sau anomalii hepatice). De exemplu, un studiu european pe 9 pacienti cu HTP idiopatica la care Sildenafil a fost adaugat cand beneficiile clinice ale tratamentului cu Bosentan au disparut ( scaderea 6MWD) a pus in evidenta cresterea cu 115 m a 6MWD dupa trei luni de biterapie ( pacientii cu sclerodermie nu au prezentat nici o imbunatatire).

Exista potential de interactionare metabolica a celor 2 medicamente: Bosentan este un inductor al citocromului P 450 iar Sildenafil este un inhibitor al acestuia; de aceea Bosentanul reduce nivelul circulant al Sildenafilului iar Sildenafilul creste nivelul plasmatic de Bosentan.

STUDIILE ACTUALE PE COMBINATII TERAPEUTICE

COMPASS 1 - studiu multicentric, open label, pe 45 de pacienti la care s-a administrat Bosentan timp de 12 saptamani dupa care Sildenafil o singura doza de 25 mg

Rezultate - administrarea orala acuta de Sildenafil al pacienti cu HTP tratati cronic cu Bosentan a produs scaderi semnificative ale PVR, rezistentei pulmonare totale, MPAP fara evenimente adverse serioase sugerand ca interactiunile medicamentoase dintre cei doi agenti nu par sa aiba relevanta in efectele farmacocinetice ale acestora.

STUDII IN DESFASURARE - COMPASS 2 SI COMPASS 3 ( Bosentan cu Sildenafil);

AMBRISENTAN CU SILDENAFIL - studiul ATHENA 1 - in desfasurare;

Ambrisentan nu are efecte relevante pe citocromul P 450.

BOSENTAN CU EPOPROSTENOL IV

Studiul BREATHE 2 - s-a observat o tendinta spre imbunatatire in lotul cu terapie combinata dar diferenta intre cele 2 loturi nu a fost semnificativa statistic din punct de vedere al parametrilor hemodinamici sau masuratorilor clinice; im ambele loturi cele mai multe efecte adverse au fost cele caracteristice infuziei cu Epoprostenol, desi in lotul cu terapie combinata s-a observat o usoara reducere paradoxala a efectelor adverse ale prostanoizilor si a afectarii hepatice. Totusi edemele membrelor inferioare si diareea au fost mai frecvente in lotul cu terapie combinata.

Studiul PACES - adaugarea Sildenafilului la Epoprostenol iv a dus la o crestere cu 26 m a 6MWD fata de placebo; combinatia a fost bine tolerata, majoritatea efectelor adverse fiind usoare spre moderate ca intensitate.

ILOPROST INHALATOR CU BOSENTAN - studiul STEP - combinatia a crescut 6MWD cu 26 m fata de placebo, a fost bine tolerata din punct de vedere al efectelor adverse si a crescut timpul pana la agravarea clinica ( in extensia open label a studiului).

Studiul TRIUMPH 1 - dublu orb, randominzat, placebo controlat, in care 235 de pacienti au primit Treprostinil inhalator de 4 ori pe zi adaugat la terapia orala de fond : fie Bosentan ( 70 % pacienti), fie Sildenafil (30 %). Postinhalator, 6MWD a crescut cu 20 m dar nu s-a observat nici o diferenta in timpul pana la agravarea clinica, clasa functionala sau scorul BECK.

Studiul FREEDOM C - in desfasurare: Treprostinil diethanolamina oral adaugat la terapie de fond fie cu inhibitor de fosfodiesteraza, fie cu antagonist selectiv de endotelina sau la amandoua (TRIPLA TERAPIE).

HTP IN INSUFICIENTA CARDIACA

Insuficienta cardiaca asociata cu disfunctie sistolica sau diastolica de VS este cea mai frecventa cauza de HTP venoasa datorita cresterii cronice a PCWP - grup WHO 2 de HTP.

In stadiul precoce HTP produsa de insuficienta cardiaca e des descrisa ca pasiva sau reversibila. Este pasiva deoarece cresterile PAPm sunt cauzate doar de cresterea PCWP fara a exista componenta patologica intrinseca a patului arterial pulmonar. Hemodinamic se defineste prin cresterea PCWP si PAPm dar cu gradient transpulmonar normal ( TPG = PAPm - PCWP). In mod uzual si PVR este normala ( PVR = TPG/debit cardiac).

Scaderea PCWP duce in acest stadiu la normalizarea PAPm ( HTP REVERSIBIL). In acest moment nu exista animalii de functie sau structura a patului arterial pulmonar.

Stadii mai tardive de HTP asociat PCWP crescuta pot fi denumite intrinseci si sunt fie reversibile fie fixe. In acest stadiu HTP este in parte datorata anomaliilor fie functionale fie structurale ale patului arterial pulmonar. Din punct de vedere hemodinamic se caracterizeaza prin crecterea PCWP, a PAPm, a gradientului transpulmonar si a rezistentei vasculare pulmonare; interventii ce normalizeaza doar PCWP nu vor normaliza si gradientul transpulmonar. Totusi terapia vasodilatatoare pulmonara ar putea normaliza TPG, in acest caz HTP fiind denumita reversibila sau reductibila ( exista alterari functionale dar fara alterari structurale semnificative de pat arterial). Daca TPG nu poate fi normalizat atunci HTp este fixa si exista anomalii structurale semnificative.

Ca o concluzie logica HTP ce e pasiva sau reversibila e intotdeauna in concordanta ( " proportionala") cu insuficienta cardiaca care o cauzeaza. In acest caz trebuie optimizata terapia pentru insuficienta cardiaca. La pacientii candidati pentru transplant de cord HTP ar trebui monitorizata atent prin cateterizari repetate de inima dreapta pentru a nu deveni intrinseca sau si mai rau fixa.

HTP ce e cel putin in parte intrinseca ( reversibila sau fixa), poate fi proportionala sau disproportionata fata de insuficienta cardiaca care o produce.

Cresteri usoare ale PAPm in momentul instalarii insuficientei cardiace severe ( definita prin cresteri marcate ale PCWP), indiferent daca HTP e reversibila sau fixa, ar trebui considerate in concordanta cu insuficienta cardiaca, deci nu ar necesita terapie specifica vasodilatatoare pentru HTPA.

Cresteri marcate ale PAPm la debutul insuficientei cardiace usoare sau moderate, indiferent daca HTP e reversibila sau fixa, se considera disproportionate fata de insuficienta cardiaca si reprezinta o tinta plauzibila pentru terapia specifica cu agenti vasodilatatori.

Cand insuficienta cardiaca si HTP este usoara-moderata se va optimiza tratamentul insuficientei cardiace ( medicatie, interventional, electrofiziologic, chirurgical).

Cand insuficienta cardiaca este severa din nou se va optimiza tratamentul acesteia.

Candidatii la transplant de cord cu HTP severa si PVR crescuta trebuie evaluati asupra reversibilitatii cresterii PVR sub vasodilatatoare arteriale sistemice si vasodilatatoare specifice pulmonare cu timp de injumatatire scurt. Daca HTP e reversibila pacientul poate fi transplantat cu prognostic acceptabil. Daca nu e reversibila transplantul s-ar putea sa nu fie o optiune.

Terapiile specifice pentru HTPA sunt rar folosite la pacientii cu HTP si IC avansata; cresterea persistenta a PCWP la acesti pacienti ii plaseaza la risc pentru edem pulmonar la administrarea de vasodilatatoare pulmonare selective. Experientele anterioare de acest gen au fost descurajante. Studii noi sugereaza insa ca agentii vasodilatatori ar putea avea un rol la anumiti pacienti selectati.

HTP DISCORDANTA CU IC: nu exista date suficiente asupra eficacitatii si sigurantei administrarii de medicatie vasodilatatoare specifica la acesti pacienti. Este denumita discordanta deoarece poate fi complet independenta de boala de baza ( IC stanga - WHO 2, Boala parenchimatoasa pulmonara - WHO 3) sau e declansata de aceasta pe un fond genetic susceptibil. Din punct de vedere hemodinamic, se defineste ca PAPm > 25 mm Hg si PCWP intre 15 - 25mm Hg. La valori PCWP > 25 mm Hg, nici un grad de HTP nu mai e considerat disproportionat cu IC.

Acesti parametrii hemodinamici se pot modifica in functie de terapia pentru IC astfel incat un pacient care la un moment dat prezenta HTP proportionala cu IC sa prezinte dupa optimizarea terapiei HTP discordanta cu insuficienta cardiaca.

Algoritm de tratament: se pune diagnostic de HTP discordanta pe clinica, laborator, eco cord, cateterism cardiac, se optimizeaza tratamentul IC; daca persista simptome semnificative se repeta cateterismul inimii drepte pentru a ne asigura ca terapia IC este intr-adevar optima si ca pacientii se incadreaza in continuare in grupul HTP discordanta; daca acesta este cazul se vor exclude alte cauze de HTP prin scanare ventilatie/ perfuzie si polisomnografie; odata excluse alte cauze si cand PCWP a fost redusa la un nivel de siguranta ( nu exista consens asupra acestui nivel - de exemplu 20 mm Hg) se poate tenta terapia specifica vasodilatatoare. Aceasta terapie poate precipita edemul pulmonar si retentia de fluide ( trebuie ajustata medicatia IC).

Ca definitie a succesului tratamentului se poate folosi clasa functionala WHO si 6MWD.

Esecul de a produce imbunatatire clinica ar trebui sa impuna intreruperea prompta a terapiei vasodilatatoare ( in grupul WHO1 atingerea stabilitatii clinice poate fi considerat succes terapeutic).

Studiul FIRST - este contrainidicata folosirea de epoprostenol iv la pacientii cu IC sistolica pentru ca nu exista imbunatatiri ale calitatii vietii, morbiditatii, 6MWD si s-a aratat o tendinta spre scadere a supravietuirii in ciuda imbunatatirii hemodinamicii.

Alt studiu a aratat ca iloprost inhalator a scazut semnificativ PAPm, PVR, PCWP, a crescut indexul cardiac fara modificari ale presiunii sitemice. Efectele au fost superioare celor obtinute prin administrarea de NO inhalator, dar in lumina studiului FIRST nu trebuie considerat ca administrarea cronica ar avea beneficiu la pacientii cu IC.

In IC pe modele animale antagonistii selectivi si neselectivi de receptori de endotelina au prevenit remodelarea VS si au imbunatatit capacitatea de efort.

Studiul REACH 1 - la 370 de pacienti s-a administrat Bosentan in doze relativ mari sau placebo. Studiul a fost oprit prematur din motive de siguranta.

Studiul ENABLE - la 1600 de pacienti s-a administrat Bosentan in doze mai mici sau placebo dar nu s-a observat nici o imbunatatire a prognosticului.

Concluzie - desii studiile mici au aratat ca bosentan si sitaxsentan scad presiunile sitemice si pulmonare, respectiv pulmonare cu cresterea debitului cardiac, trebuie selectionati doar pacientii cu Ic si HTP.

Studii mici - la pacienti cu HTP si IC au demonstrat imbunatatiri hemodinamice atat dupa administrarea acuta de sildenafil ( scaderea semnificativa a PAPm, PVR, PCWP, cresterea idexului cardiac, imbunatatirea capacitatii de efort) cat si dupa administrarea cronica ( 3-6 luni). Sildenafil a fost folosit cu succes li la pacientii ce asteptau transplant cardiac.

HTP IN SARCOIDOZA - GRUP WHO 5

5% din pacientii cu sarcoidoza prezinta stadiul IV de boala fibrochistica,cu variate grade de obstructie/ restrictie pulmonara, cu HTP prezenta si cu insuficienta respiratorie ca principala cauza de mortalitate. Prezenta HTP in sarcoidoza are un prognostic prost.

HTP se gaseste cel mai frecvent in asociere cu stadiul IV de boala dar si ca manifestare primara a sarcoidozei pulmonare fara fibroza semnificativa.

Ca mecanisme fiziopatologice se descriu:

Granuloamele pot implica peretele vascular, cu predilectie cel venos, tablou similar cu boala venoocluziva;

• Compresia vaselor pulmonare de adenopatiile mediastinale si hilare;
• Vasculita primara asociata sarcoidozei;
• Disfunctie de VS;
• Hipoxemie necorectata;
• Cresterea nivelului de endotelina 1

Acesti pacienti au fost in mod specific exclusi din trialuri. Exista insa serii de cazuri ce atesta utilitatea potentiala a medicatiei vasodilatatoare pulmonare pentru HTP din sarcoidoza. Unele cazuri de HTP, rare, au fost responsive la steroizi.

Boala venoocluziva din contextul sarcoidozei ridica suspiciuni asupra eficacitatii si sigurantei administrarii de vasodilatatoare in mod empiric la acesti pacienti. Exista de asemenea un potential de inrautatire a raportului de ventilatie/ perfuzie si a oxigenarii.

IMBUNATATIREA PROGNOSTICULUI HTP PRIN INTERVENTIE PRECOCE

Clasa functionala WHO ramane un marker puternic si independent pentru aprecierea prognosticului atat inainte cat si dupa tratament. Pacientii care raman in clasa functionala 3/ 4 dupa mai mult de 3 luni de tratament cu epoprostenol iv au o mortalitate crescuta - se recomanda transplantul.

SITAXSENTAN - Studiul STRIDE 1 - 178 de pacienti din care 33 % erau NYHA 2, restul NYHA 3/ 4. S-a administrat fie sitaxsentan in doza de 100 mg sau 300 mg/zi, fie placebo. Amblele grupuri ( 100 mgt vs 300 mg sitaxsentan) au prezentat imbunatatiri ale hemodinamicii si cresterea 6MWD. Doar grupul cu 300 mg a prezentat imbunatatirea capacitatii maxime de efort. Pacientii cu NYHA 2 au prezentat un efect de plafon al 6MWD sub tratament. Studiul nu are publicata o analiza de subgrup pentru WHO 2.

AMBRISENTAN - a fost aprobat pentru tratamentul WHO 2 si 3. In doua studii recente s-a aratat ca la pacientii cu WHO 1/2 a crescut 6MWD si a alungit timpul pana la agravarea clinica vs placebo.

BOSENTAN - Studiul EARLY - la pacientii WHO 2 a imbunatati parametrii hemodinamici, a alungit timpul pana la agravare clinica si nu s-a observat progresia clasei functionale.

SILDENAFIL - Trialul SUPER 1 - la 278 de pacienti WHO 1/ 2 cu 6MWD intre 100 si 450 m, administrarea de sildenafil 20, 40, 80 mg x 3/zi a imbunatatit semnificativ din punct de vedere statistic parametrii hemodinamici si 6MWD ( nu pentru doza de 40 x 3/zi).

TREPROSTINIL - este aprobat pentru tratamentul WHO 2-4 dar cu recomandare de tip C pentru tratamentul WHO 2 datorita complexitatii modului de administrare.

ILOPROST SI EPOPROSTENOL - sunt aprobati pentru tratamentul pacientilor in clasa functionala WHO 3-4; nu sunt studii pe subgrupuri WHO 1-2.

CONCLUZIE

4 studii care au inclus pacienti WHO 2 cu 6MWD < 450 m au raportat imbunatatiri ale simptomelor si 6MWD. Analizele de subgrup la pacientii WHO 2 au aratat imbunatatiri semnificative cu ambrisentan in studiul ARIES 1-2 si cu sildenafil in trialul SUPER 1. Datele despre grupul WHO 2 de pacienti din studiile cu sitaxsentan si treprostenil nu au fost raportate separat.

Bazandu-ne pe aceste dovezi se considera rezonabil tratamentul oral cu ambrisentan si sildenafil; treprostinil iv este de asemenea aprobat dar modul de administrare este greoi si complex pt. a avea aplicabilitate larga.

Bosentan nu a fost inca aprobat de FDA pt pac WHO 2 in ciuda rezultatelor studiului Early.

FIZIOPATOLOGIA HTP DIN BPOC

HTP este o complicatie importanta si frecventa a BPOC severa si este asociata cu supravietuire redusa. Un subset de pacienti cu BPOC au HTP discordanta cu boala de baza: alterarile functionale respiratorii sunt moderate ( FEVS 1 ~ 50%, hipercapnie, DLCO foarte scazuta) dar hipoxemia arteriala este severa si PAPm este mult crescuta similar cu HTP idiopatica.

HTP este comuna la pacientii cu BPOC severa. La pacientii cu boala moderata spre severa HTP poate sa nu fie decelata in repaus dar se dezvolta la efort. Acesti pacienti sunt mai predispusi la a dezvolata HTP de repaus pe termen lung. Nu se cunoaste prevalenta pacientilor cu HTP indusa de efort, dar ar putea fi ridicata ( Kessler raporteaza o prevalenta de 58%).

Prezenta HTP sau a cordului pulmonar sunt predictori puternici de mortalitate in BPOC; PAPm e un predictor mai bun de mortalitate decat rezultatele PFR sau masuratorile gazelor arteriale. Acesti pacienti au evolutie clinica mai proasta cu spitalizari mai frecvente. Se descriu modificari fibrocelulare ( hiperplazie intimala a arterelor musculare si muscularizarea arteriolelor) preferential ale arterelor mici si ale arteriolelor precapilare cu largirea peretelui vascular, proces denumit remodelare vasculara. Produsii fumului de tigara duc la lezarea endoteliului cu scaderea expresiei eNOS si a sintezei de prostacicline, cu cresterea expresiei endotelinei 1 ( disfunctie endoteliala). Remodelarea vasculara se accentueaza pe masura progresiei bolii prin expunerea prelungita la hipoxemie si la produsii procesului inflamator.

Pana in acest moment, doar terapia pe termen lung cu oxigen a demonstrat eficacitate in incetinirea progresiei sau in reversia HTP si a imbunatatit supravietuirea la pacientii cu BPOC si hipoxemie cronica; totusi PAPm nu se normalizeaza decat foarte rar iar anomaliile structurale ale vaselor pulmonare nu se remit. Un subgrup de pacienti care raspund acut si prompt la administrarea de oxigen pot avea un beneficiu mai mare din administrarea acestuia pe termen lung.

Tratamentul cu agenti vasodilatatori conventionali ( blocanti de calciu, IECA, sartani) nu este recomandat datorita efectelor potential detrimentale asupra schimbului gazos, ainhibarii vasoconstrictiei pulmonare mediate hipoxic si a lipsei lor de eficacitate dupa trataement pe termen lung.

La pacientii cu HTP discordanta cu BPOC terapia specifica vasodilatatoare ar putea fi utila pornind de la ideea ca HTP este cauzata mai degraba de injuria endoteliala ( datorita fumului de tigara si a produsilor inflamatori) decat de vasoconstrictia indusa de hipoxie.

La pacientii cu HTP moderata terapia specifica vasodilatatoare ar putea avea un efect benefic pe remodelarea vasculara si disfunctia endoteliala. Nu exista insa studii care sa clarifice aceasta problema.

HTP DATORATA TROMBEMBOLISMULUI (HTP-TE)

A fost clasificata ca si HTP grup WHO 4. TEP cronic pare sa fie una dintre cele mai comune, dar nerecunoscute, cauze ale HTP simptomatice. Pentru diagnosticul HTP-TE nu este necesar un istoric de trombembolism pulmonar sau tromboza venoasa profunda ( studii au raportat ca 30% din pacienti cu HTP-TE nu au TEP diagnosticat si 45 % nu au istoric de TVP).

Majoritatea pacientilor cu HTP-TE par sa nu aiba o stare protrombotica tipica. O asociere cu anticorpii antifosfolipidici ( inclusiv anticorpii anticardiolipina, anticoagulantul lupic0 a fost raportata la 20% din pacientii cu HTP-TE. Factorul VIII protrombotic a fost gasit crescut la 41% din acesti pacienti.

Incapacitatea de lizare a trombului poate fi o problema la fel de importanta ca si formarea acestuia in aceasta boala. Momentan sunt in cercetare anomaliile de formare a fibrinei si anomaliile trombolizei.

O alta cale fiziopatologica din HTP-TE este dezvoltarea unor diferite grade de arteriopatie a vaselor mici, distale, ce pare sa fie similara cu cea din HTP grup WHO1.

Ca test de screening, pentru diferentierea HTP-TE de HTP arteriala se foloseste scanarea ventilatie/perfuzie. Orice rezultat anormal, chiar si un singur defect segmentar de perfuzie, la un pacient cu HTP sau dispnee inexplicabila, trebuie sa ne alerteze in privinta HTP-TE.

Orice rezultat anormal al scanarii trebuie urmat de o angiografie pulmonara selectiva de confirmare.

CT si RMN raman inferioare combinatiei precedente ( sc V/P urmata de angiografie pulmonara selectiva). CT si RMN pot fi insa de ajutor pentru diferentierea de bolile rare care mimeaza HTP-TE ( bolile granulomatoase, arterita Takayashu, sarcoamele vasculare).

TRATAMENT - principalul tratament este cel chirurgical - trombendarterectomie fara de care supravietuirea este redusa ( similar cu cea din HTPA). Boala cardiaca ischemica sau valvulopatiile nu reprezinta contraindicatii daca pot fi corectate simultan cu trombendarterectomia pulmonara. Insuficienta cardiaca dreapta severa de asemenea nu e o contraindicatie pentru ca acesti pacienti prezinta des cele mai marcate imbunatatiri hemodinamice postchirurgicale.

Procedura chirurgicala necesita sternotomie mediana cu by-pass cardiopulmonar si perioade de oprire a inimii sub hipotermie marcata. Postchirurgical este necesara anticoagularea pe termen lung. Recurentele sunt rare ( apar cand anticoagularea este ineficienta).

Complicatiile majore postchirurgicale sunt HTP persistenta severa ( apare la 10 % din cazuri si e principala cauza de mortalitate atat pe termen scurt cat si pe termen lung) si edemul pulmonar de reperfuzie ( apare pana in 60% din cazuri datorita permeabilitatii pulmonare relativ crescute).Executata in centre cu experienta, mortalitatea este scazuta ( ~ 4,4 %).

Contraindicatiile operatorii sunt comorbiditati majore asociate si boala vaselor mici, distale.

Datele curente nu sutin tratamentul medical cu vasodilatatoare selective pulmonare in locul sau ca o punte spre endarterectomia pulmonara. Se ridica intrebarea daca un subset de pacienti cu boala predominanta a vaselor mici nu ar beneficia de acest tratament. Cea mai dificila problema ramane aceea de a identifica subsetul de pacienti cu boala a vaselor mici, semnificativa si inoperabila, inainte de endarterectomie. In acest moment se recomanda ca toti pacientii cu HTP-TE sa fie considerati pentru chirurgie.

TRATAMENTUL HTP IN BOLILE CARDIACE CONGENITALE ( SINDROM EISENMENGER)

MASURI GENERALE: evitarea depletiei de volum, a exercitiului izometric, a altitudinilor mari si a sarcinii. Sarcina prezinta risc de avort spontan de 20-40% si un risc de mortalitate pentru mama de 30-50% datorita trombembolismului, hipovolemiei sau preeclampsiei.

HIPERVASCOZITATEA SI FLEBOTOMIA

Simptomele hipervascozitatii ( cefalee, slabiciune musculara, oboseala, alterarea gandirii) pot fi date si de depletia de volum sau deficienta de fier. Tratamentul hipervascozitatii reprezentat de flebotomie cu infuzie simultana de fluid izovolemic, cu imbunatatire clinica in 24-48 de ore. Flebotomia nu ar trebui insa efectuata pentru a mentine un hematocrit arbitrar pentru ca poate duce la deficienta de fier si microcitoza care creste riscul evenimentelor cerebrovasculare.

Studiile au aratat ca nu exista oa sociere intre hematocrit si riscul de AVC dar ca fibrilatia atriala, hipertensiunea sistemica si microcitoza cresc riscul de AVC.

Suplimentarea cu fier e recomandata la pacientii cu deficienta evidenta clinic, cu monitorizarea atenta pentru a evita un raspuns eritrocitar marcat. Exista controverse daca evenimentele cerebrovasculare sunt o complicatie a eritrocitozei.

ANTICOAGULAREA

Pacientii cu boli cianogene cardiace sunt la risc crescut de sangerare datorita functiei anormale a plachetelor si a alterarii sistemelor de coagulare/ fibrinoliza. Totusi, hemoragiile spontane, cu exceptia hemoptiziei, sunt rare. Daca nu exista indicatii clare se recomanda evitarea medicatiei antiplachetare si anticoagulante in sindromul Eisenmenger in ciuda riscului de evenimente trombotice.

CHIRURGIA NONCARDIACA

Orice procedura ce necesita sedare e amenintatoare de viata la pacientii cu sindrom Eisenmenger ( mortalitate perioperatorie de 19 %). Masurile ce trebuie luate sunt:

echipa multidisciplinara specializata in sindromul Eisenmenger;

evitarea hipovolemiei;

daca hematocritul > 65% se impune flebotomia preprocedurala pentru a imbunatatii coagularea;

se indica transfuzia pentru a mentine un Ht si un aport adecvat de oxigen la tesuturi postprocedural;

monitorizarea atenta a liniilor iv datorita riscului de embolie paradoxala;

profilaxia preprocedurala a endocarditei;

supravegherea postprocedurala intr-o unitate de terapie intensiva.

TERAPIA CU OXIGEN: studiile prezinta rezultate contradictorii ( nu s-a dovedit clar o eficacitate a terapiei cu oxigen in ameliorarea supravietuirii); terapia cu oxigen ar putea sa scada PVR si sa reduca dezechilibrul ventilatie/ perfuzie si ar putea fi utila daca este administrata la pacienti selectati, in circumstante speciale.

TERAPIA MEDICAMENTOASA

PROSTANOIZI: Fernandes & all a efectuat un studiu pe 8 pacienti cu sindrom Eisenmenger clasa functionala WHO 3/4 la care epoprostenol iv timp de 3 luni a dus la imbunatatirea seminificativa a clasei funtionale, a saturatiei arteriale, a 6MWD si la scaderea PVR.

Un raport pe 20 de pacienti cu boli cardiace congenitale si HTP la care s-a administrat prostacicline iv pe termen lung a relevat imbunatatirea clasei functionale si a hemodinamicii, desi nici unul din acesti pacienti nu a avut un raspuns hemodinamic acut la prostaciclina in momentul efectuarii masuratorilor cateterismului inimii drepte. S-a efectuat un studiu si cu iloprost inhalator dar toate aceste observatii necesita confirmare prin trialuri clinice mai mari.

Studiul BREATHE 5:

-studiu multicentric, dublu orb, placebo controlat pe 54 de pacienti cu sindrom Eisenmenger ( DSA si DSV mari cu sunt dreapta-stanga), in clasa functionala WHO 3 la care s-a administrat fie bosentan fie placebo timp de 16 saptamani. Administrarea de bosentan a scazut PVRi cu 9,3 % ( vs o crestere de 5,4 % in grupul placebo), a crescut 6 MWD si a imbunatatit clasa functionala comparativ cu placebo. Medicamentul a fost in general bine tolerat, doar un pacient ( 3%) prezentand cresterea enzimelor hepatice cu necesitatea stoparii tratamentului.

Extensia open label a studiului a aratat un beneficiu continuu al bosentanului pentru alte 24 de saptamani cu imbunatatiri ale 6MWD comparabile cu cele descrise in alte studii ce evaluau terapia cu bosentan in HTP arteriala.

Mai multe serii de cazuri au raportat un beneficiu pe termen lung al bosentanului in sindromul Eisenmenger: s-a imbunatati semnificativ hemodinamica, clasa functionala si 6MWD dupa un an de terapie cu bosentan.

INHIBITORI DE FOSFODIESTERAZA 5

O analiza de subgrup a unui trial randomizat a aratat ca la pacientii cu sunturi congenitale sistemico-pulmonare reparate chirurgical, sildenafil a crescut 6 MWD.

CONCLUZIE: desi sunt necesare studii suplimentare, se pare ca terapia vasodilatatoare specifica HTP arteriala are aceleasi beneficii si in sindromul Eisenmenger.

TRANSPLANTUL: la pacientii cu deteriorare progresiva, in ciuda tratamentului medicamentos, se recomanda transplantul de cord-pulmon sau transplantul de plaman. Desi transplantul are o rata mare de mortalitate perioperatorie, un studiu recent sugereaza ca ratele de supravietuire pe termen scurt si lung la pacientii cu sindrom Eisenmenger sunt similare cu cele din populatia generala, desi complicatii postoperatorii sunt crescute. Supravietuirea la 1 an dupa transplant cord-pulmon este de 70 % si dupa transplant de plaman este de 55%.

Ratele de supravietuire par sa fie mai inalte la pacientii cu sindrom Eisenmenger comparativ cu alte forme de HTP decat cea idiopatica. Supravietuirea la 10 ani este de 58-80% la pacientii cu sindrom Eisenmenger.

Parametrii asociati cu prognosticul sunt sincopa, presiunea din atriul drept crescuta, hipoxa severa, flux sangvin sistemic redus.